郭治彬 教授 南昌大学第一附属医院心内科主任医师、硕士生导师

一、概述：

尽管低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）一直是降脂治疗的主要靶点，但近期证据表明甘油三酯（TG）、载脂蛋白B（apoB）和脂蛋白(a) [Lp(a)] 对残余心血管风险具有重要影响。现有降脂治疗以胆固醇和脂质代谢通路中的关键酶和蛋白作为靶点。降脂和降脂蛋白靶点领域不断发展，这为对现有疗法应答不佳，或存在特定血脂谱异常的患者，提供了全新的治疗策略。新型疗法已成为减少致动脉粥样硬化颗粒和改善心血管结局的潜在治疗选择。

二、降脂治疗的主要靶点：

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降脂治疗的主要靶点示意图

当前临床常用及新兴的降脂疗法，均通过多种作用机制靶向调控脂质与脂蛋白代谢通路中的关键靶点。

他汀类药物与Bempedoic acid分别作用于胆固醇生物合成通路的不同环节，依折麦布抑制胆固醇吸收。洛美他派（Lomitapide）抑制微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP），阻碍极低密度脂蛋白（VLDL）的生物合成。

PCSK9抑制剂包括单克隆抗体类、小干扰RNA（siRNA）类，以及正在研发的Adnectin重组融合蛋白、大环肽、小分子化合物及CRISPR碱基编辑疗法。

此外，针对载脂蛋白(a)/Lp (a)、血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）、载脂蛋白C-III（APOC3）和胆固醇酯转移蛋白（CETP）等其他新型治疗靶点的单克隆抗体、反义寡核苷酸（ASO）、siRNA、小分子载脂蛋白(a)和基因沉默方法，目前正处于不同的研发阶段。

图1 当前降脂疗法的细胞和分子靶点

当前降脂疗法的细胞和分子靶点：

（1）细胞胆固醇生物合成抑制剂，包括他汀类药物、Bempedoic acid；

（2）脂蛋白生物合成抑制剂，如洛美他派（Lomitapide）；

（3）PCSK9抑制剂，包括单抗类（依洛尤单抗等）、siRNA类（英克司兰）；

（4）ApoC III抑制剂，如Volanesorsen；

（5）NPC1L1抑制剂，如依折麦布。

三、降脂治疗的主要靶点代表药物：

1、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶

3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoAR）是胆固醇生物合成途径中的限速酶，也是降脂治疗的关键靶点，尤其适用于高胆固醇血症的治疗。

HMG-CoAR的抑制主要通过他汀类药物来实现，他汀类药物可降低胆固醇合成速率，导致细胞内胆固醇水平下降，进而代偿性上调低密度脂蛋白受体（LDLRs）表达，增加血液中LDL颗粒摄取，显著降低循环中的LDL-C水平。

他汀类药物降低LDL-C水平达30%-50%，具体取决于药物的剂量和强度，并降低了心血管风险，包括一级和二级预防。他汀类药物将LDL-C水平降低1%，5年主要冠脉事件、血运重建和缺血性卒中风险降低约20%；通过高强度他汀强化降低LDL-C可进一步降低心血管事件发生率。他汀类药物的成功验证了“越低越好”的假设，并使其成为血脂管理的基石。

2、ATP柠檬酸裂解酶

三磷酸腺苷柠檬酸裂解酶（ACLY）在脂肪酸和胆固醇合成中起着核心作用，已成为代谢性疾病（尤其是高胆固醇血症）的治疗靶点。

Bempedoic acid是一种 ACLY 抑制剂，可抑制内源性胆固醇合成，降低LDL-C约20%-30%，为无法耐受他汀或需要进一步降脂的患者提供了一种替代选择。在CLEAR Outcomes试验中，Bempedoic acid使他汀不耐受患者的主要不良心血管事件风险总体降低13%，在高风险一级预防人群中风险降低了30%。

3、PCSK9抑制剂

前蛋白转化酶枯草溶菌素/kexin 9（PCSK9）是一种丝氨酸蛋白酶，主要在肝脏合成并分泌到血浆中；与LDLR结合后，PCSK9会促进LDLR的溶酶体降解，从而抑制其在细胞膜表面的再循环。这会导致LDLR表面表达减少、LDL摄取受损，血浆LDL-C水平升高。目前已有多种策略靶向PCSK9治疗高胆固醇血症（表1）。

表1 PCSK9靶向疗法

PCSK9单抗（依洛尤单抗和阿利西尤单抗）在最大耐受剂量他汀和依折麦布基础上，可使LDL-C水平降低50%-60%，主要不良心血管事件减少50%；英克司兰可实现类似的LDL-C降低效果。其他针对PCSK9的策略各有优势，目前仍处于临床研发阶段。值得注意的是，PCSK9 还具有肝外功能，与异位脂肪沉积调控、胰岛β细胞生理功能和胰岛素分泌以及心脏代谢相关。

4、尼曼匹克c1样蛋白1

尼曼匹克c1样蛋白1（NPC1L1）是一种跨膜蛋白，主要定位于肠上皮细胞的顶膜。它作为一种固醇转运体，介导小肠对膳食胆固醇的吸收，并平衡胆固醇的肝胆排泄。通过将胆固醇从肠腔转运至肠上皮细胞，NPC1L1参与全身胆固醇代谢。

基于人群的研究发现，高胆固醇吸收是ASCVD的独立预测因素，NPC1L1基因功能缺失变异与血浆LDL-C水平降低和冠心病风险降低相关，NPC1L1已被研究作为治疗血脂异常的潜在靶点。

依折麦布是NPC1L1抑制剂，通过抑制肠道胆固醇吸收，间接增加肝脏中LDLR表达，有效降低血浆胆固醇水平。IMPROVE-IT试验证实，与辛伐他汀单药相比，在辛伐他汀基础上联合依折麦布治疗，可减少急性冠脉综合征患者的心血管事件。这一证据支持他汀与依折麦布联合治疗作为血脂异常治疗的主要手段。RACING试验表明，对于ASCVD患者，钢绞线中等强度他汀联合依折麦布治疗3年，在降低心血管事件发生率方面不劣于高强度他汀单药治疗，且联合治疗组更多患者达到LDL-C

5、微粒体甘油三酯转运蛋白

微粒体甘油三酯转运蛋白（MTP）位于肝细胞和肠上皮细胞的内质网中，介导含apoB脂蛋白的形成。抑制MTP可能降低循环中胆固醇和含apoB脂蛋白的浓度。

洛美他派是一种MTP抑制剂，通过直接减少脂蛋白合成，以不依赖LDLR的途径降低LDL-C水平，在欧美已获批用于治疗HoFH，即使患者携带LDLR无效突变，也能实现≥40%的LDL-C降低。

洛美他派治疗可使相当比例的HoFH患者停止脂蛋白血浆置换治疗。治疗时监测肝脏脂肪蓄积和肝酶水平至关重要，同时应配合低脂饮食，以最大限度地降低脂肪肝及其并发症风险。MTP抑制是少数能以不依赖LDLR机制有效降低LDL-C水平的策略之一，这使得洛美他派在HoFH治疗方面具有独特优势。

Christie M Ballantyne , Giuseppe D Norata. The evolving landscape of targets for lipid lowering: from molecular mechanisms to translational implications. European Heart Journal, 2025: 46(44): 4737–4750.

6、过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα） 的选择性激动剂

PPARα 是细胞核内的一种转录因子，主要存在于肝脏、心肌、骨骼肌等脂质代谢活跃的组织中。非诺贝特与PPARα结合后，激活该受体，进而调控一系列与脂质代谢相关基因的转录和表达。激活PPARα后，非诺贝特通过以下途径调节血脂：

1）、降低甘油三酯（TG）：

（1）促进脂蛋白脂酶（LPL）表达： 增加LPL的合成，加速乳糜微粒（CM）和极低密度脂蛋白（VLDL）中甘油三酯的分解。

（2）上调载脂蛋白A（ApoAV）的同时下调载脂蛋白C-III（Apo C-III）的合成： Apo C-III是LPL的抑制剂，降低其水平可增强LPL活性，进一步促进甘油三酯水解血浆清除。

（3）抑制肝脏合成VLDL：通过降低脂肪酸的可利用性，抑制TG和VLDL的合成。

2）、升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）：

（1）促进载脂蛋白A-I（ApoA-I）和载脂蛋白A-II（ApoA-II）合成：增加HDL的主要结构蛋白，促进HDL的生成。

（2）加速胆固醇逆向转运：增强胆固醇从外周组织向肝脏的转运，帮助清除动脉壁中的胆固醇。

（3）降低CETP活性，从而提高HDL-C水平。

（4）增加SR-B1的表达，协助胆固醇从巨噬细胞中排除 。

3）、改善低密度脂蛋白（LDL）颗粒表型：

（1）促进小而密的LDL（致动脉粥样硬化性强）转变成更易被清除而不易被氧化的大而轻的LDL颗粒，降低心血管风险。

（2）轻度降低LDL-C水平（效果弱于他汀类药物）。

4）、其他潜在作用：

（1）抗炎作用：通过PPARα途径抑制炎症因子（如TNF-α、IL-6）的表达。

（2）改善内皮功能：可能通过调节一氧化氮（NO）活性，保护血管内皮。

（3）抗动脉粥样硬化：减少巨噬细胞摄取氧化LDL，延缓斑块形成。

7、TG合成酶及脂蛋白酯酶(LPL)

Omega-3（EPA+DHA）在肝内下调TG合成酶的表达，促进脂肪酸β氧化，减少TG合成所需底物，从而降低甘油三酯生成。在肝外增加脂蛋白酯酶(LPL)活性，水解VLDL和乳糜微粒中的TG。

非诺贝特促进脂蛋白脂酶（LPL）表达，增加LPL的合成，加速乳糜微粒（CM）和极低密度脂蛋白（VLDL）中甘油三酯的分解。

8、脂肪细胞表面的羟基羧酸受体2（HM74A，一种G蛋白偶联受体）

烟酸（即维生素B3，通常指其药物形式的烟酸或阿昔莫司）是一种经典且作用独特的降脂药物。其作用机理复杂且尚未完全阐明，但核心是通过多途径综合调节脂质代谢。

烟酸能与脂肪细胞表面的羟基羧酸受体2（HM74A，一种G蛋白偶联受体） 特异性结合，激活该受体后，会抑制脂肪细胞内的cAMP生成，从而强烈抑制激素敏感性脂酶（HSL）的活性，HSL是分解甘油三酯、释放FFA进入血液的关键酶，抑制HSL后，从脂肪组织释放到血液中的FFA水平会急剧下降（1-2小时内下降可达50%以上）。

血液中FFA的减少，对肝脏的脂质代谢产生了一系列连锁反应：

（1）. 减少肝脏合成原料：FFA是肝脏合成极低密度脂蛋白（VLDL） 的主要原料。

（2）. 降低VLDL的合成与分泌：肝脏可利用的FFA减少，导致VLDL（富含甘油三酯）的合成和分泌下降。

（3）. 降低甘油三酯（TG）：VLDL是血液中甘油三酯的主要载体，VLDL减少直接导致血清甘油三酯水平显著下降（可降低20%-50%）。

（4）. 降低低密度脂蛋白（LDL）：VLDL在代谢过程中会转化为中间密度脂蛋白（IDL）和最终的低密度脂蛋白（LDL）。VLDL的“上游”产量减少，自然导致“下游”的LDL生成减少，从而降低LDL-C水平（约降低5%-25%）。

（5）烟酸能显著升高高密度脂蛋白（HDL），这是烟酸区别于其他降脂药（如他汀、贝特）的最突出特点，HDL-C水平可升高15%-35%。

1）烟酸减少HDL的分解代谢：肝脏在摄取和分解HDL颗粒时，需要其表面的载脂蛋白A-I（ApoA-I）。烟酸能选择性抑制肝脏对ApoA-I的摄取，从而减慢HDL的分解速度，延长HDL在血液中的存留时间。

2）增加HDL的合成：可能通过影响相关基因表达，增加ApoA-I的合成。

3）促进胆固醇逆向转运：HDL水平升高和存留时间延长，增强了其从外周组织（如动脉血管壁）将胆固醇运回肝脏处理的能力，这是其抗动脉粥样硬化的关键机制之一。

9、二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2）

高剂量烟酸可能直接抑制肝脏中的二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2），这是肝脏合成甘油三酯的最后一步关键酶。

烟酸可改善脂蛋白颗粒特性：能够将小而密的致动脉粥样硬化LDL颗粒，转化为大而轻的、致动脉粥样硬化性较弱的颗粒。烟酸是目前已知的唯一能同时显著降低TG、LDL-C和升高HDL-C的单一药物，对全面的血脂谱均有改善。

由于他汀类药物在降低心血管事件方面证据更强、耐受性更好，烟酸已不再是一线首选。目前主要用于他汀类治疗效果不佳、不能耐受或特定类型的高脂血症（如严重高TG、低HDL）患者松原预应力钢绞线价格，常作为联合用药的选择。